El sistema inmunitario le permite al cuerpo no sólo defenderse de las infecciones, sino también combatir las células cancerosas . Estos procesos incluyen, entre otros: glóbulos blancos: linfocitos T y linfocitos B. Pero, ¿por qué no pueden tratar el cáncer tan fácilmente como algunas infecciones virales o bacterianas?
Las células cancerosas adquieren la capacidad de escapar de la vigilancia inmunológica. Utilizan mecanismos que hacen que las células del sistema inmunitario pierdan su capacidad para reconocerlos y eliminarlos. El descubrimiento de estos mecanismos marcó un gran avance en el campo de la inmunoterapia contra el cáncer y fue galardonado con el Premio Nobel en 2018. Actualmente, el área de inmunoterapia más avanzada y de desarrollo dinámico es la terapia CAR-T.
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¿Cómo funciona CAR-T y cuándo se usa?
El método CAR-T está enfocado a curar al paciente. Su esencia es la modificación genética de los linfocitos T de tal manera que sean capaces de reconocer y eliminar las células cancerosas. Usando métodos de ingeniería genética, los linfocitos T están equipados con receptores de antígenos quiméricos ( llamados receptores de antígenos quiméricos, CAR). Después de hacer esta modificación, las células cancerosas ya no son invisibles para el sistema inmunitario. Los CAR en las células T se unen a proteínas específicas (por ejemplo, antígenos CD19) que se encuentran en la superficie de las células cancerosas, lo que es una señal que activa el sistema inmunitario para combatir la enfermedad .
Parecería que tal mecanismo de acción hace posible curar todos los tipos de cáncer. Aunque la investigación sobre el uso de este método se lleva a cabo en muchas direcciones, hasta ahora solo se ha aprobado para neoplasias malignas hematológicas :
- Linfoma difuso de células B grandes (DLBCL).
- Linfoma mediastínico de células B grandes (PMBCL).
- Leucemia linfoblástica aguda (en pacientes pediátricos y adultos jóvenes >25 años).
- Linfoma de células del manto.
- Mieloma múltiple.
- Linfoma folicular.
La terapia CAR-T se puede utilizar en estos pacientes cuando, según el tipo de terapia CAR-T y la enfermedad, al menos dos o tres líneas de tratamiento han fallado . Debido al claro beneficio terapéutico de los pacientes en un estadio tan avanzado de la enfermedad, también se intenta incluir la terapia CAR-T en estadios más tempranos del tratamiento. La terapia CAR-T utilizada como tratamiento de segunda línea para DLBCL resultó ser más eficaz que el estándar terapéutico actual. Por el momento, sin embargo, ninguna de las tecnologías CAR-T utilizadas en los países de la Unión Europea está registrada para el tratamiento de segunda línea.
La gran mayoría de los ensayos clínicos realizados actualmente sobre la terapia CAR-T se refieren al tratamiento de neoplasias malignas hematológicas. Hay una serie de limitaciones que dificultan el uso de este método en el tratamiento de tumores sólidos. No obstante, se están realizando estudios iniciales sobre la seguridad y eficacia de la terapia CAR-T en el caso de cánceres de mama, pulmón, hígado y sarcoma que expresan antígenos característicos. Sin embargo, debe tenerse en cuenta que la terapia CAR-T actualmente no está disponible comercialmente para pacientes con tumores sólidos, sino que es un área de ensayos clínicos .
Las siguientes tecnologías CAR-T están actualmente registradas en la Unión Europea:
Kymriah: Para el tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda en niños y adultos de hasta 25 años de edad y para el tratamiento de DLBCL en adultos después de que el paciente se haya sometido al menos a dos líneas de tratamiento;
Yescarta: Para el tratamiento de DLBCL y PMBCL en pacientes adultos cuyo cáncer ha dejado de responder a al menos dos líneas de tratamiento, y para el tratamiento del linfoma folicular después de que se hayan usado al menos tres opciones de tratamiento.
Tecartus: Para el tratamiento de adultos con linfoma de células del manto que ya han usado al menos dos opciones de tratamiento, incluido un inhibidor de BTK.
Abecma y Carvykti: Para el tratamiento de adultos con mieloma múltiple refractario cuya enfermedad ha progresado después de al menos tres líneas de tratamiento;
Breyanzi: Para el tratamiento de adultos con DLBCL, PMBCL y linfoma folicular en el estadio 3B más agresivo después de dos o más líneas de terapia.
¿Está disponible la terapia CAR-T en España?
Debido al nivel avanzado de este método, el tratamiento solo puede realizarse en centros certificados. Gracias a esto, se garantiza al paciente que el centro cumple con los estándares adecuados y que el personal médico está debidamente capacitado.
¿Cómo es el tratamiento CAR-T?
Los centros certificados son el lugar donde el paciente recibe la terapia CAR-T. Sin embargo, antes de que esto suceda, es necesario llevar a cabo un complicado proceso de modificación genética de los linfocitos T que se supone que combaten el cáncer. Las células T se toman de la sangre del paciente en un proceso llamado leucaféresis. Luego se envían a un laboratorio especializado donde se modifican genéticamente. El gen que codifica el receptor CAR se introduce en los linfocitos T mediante ingeniería genética. Sobre la base de este gen, se crea una proteína, el receptor CAR, que se expresa en la superficie de la célula T. En el siguiente paso, las células T se multiplican, se colocan en una solución y se congelan. De esta forma, la preparación se devuelve al centro de tratamiento. Todo el proceso de producción lleva de varias a varias docenas de días.
Una de las condiciones para el éxito de la terapia CAR-T es la preparación adecuada del paciente. La quimioterapia es necesaria antes de la administración de células T modificadas. Esto es para mantener la enfermedad bajo control hasta que se modifiquen los linfocitos. Además, se ha comprobado que este procedimiento aumenta la eficacia de la terapia CAR-T. Desafortunadamente, también es un factor limitante, porque el estado de salud del paciente debe permitir la implementación de un tratamiento bastante oneroso.
¿CAR-T es eficaz en el tratamiento de los linfomas de células B?
La eficacia de la terapia CAR-T (Kymriah y Yescarta) se ha demostrado en ensayos clínicos con pacientes cuyo linfoma era refractario al tratamiento actual. Para tales pacientes, el pronóstico es desfavorable, por lo que CAR-T fue una opción terapéutica nueva y prometedora para ellos.
En el estudio de Kymriah el 52 % de los pacientes con DLBCL que recibieron CAR-T respondieron al tratamiento. El 83% de los pacientes que respondieron al tratamiento no tuvieron progresión de la enfermedad después de 12 meses de tratamiento. Sin embargo, este porcentaje fue mucho menor y ascendió a más del 30% para todos los pacientes, independientemente del grado de respuesta al tratamiento. La mediana de supervivencia de los pacientes tratados con CAR-T fue de 12 meses. Los pacientes que respondieron al tratamiento tenían un pronóstico mucho mejor, con un 90 % de posibilidades de sobrevivir al menos un año.
En el ensayo clínico de Yescarta, el 74 % de los pacientes con DLBCL o PMBCL respondieron al tratamiento . Al igual que con el estudio Kymriah, los pacientes que respondieron al tratamiento tuvieron un tiempo libre de progresión más largo. El 50,5% de los pacientes estaban vivos durante al menos 2 años después de la terapia CAR-T .
Resumiendo la investigación hasta la fecha, se estima que el 30 % de los pacientes con linfoma de células B pueden beneficiarse de la terapia CAR-T. Sin embargo, cabe señalar que los datos anteriores provienen de ensayos clínicos de fase II . La terapia CAR-T es una nueva opción terapéutica, por lo que los datos sobre su eficacia y seguridad aumentarán con el tiempo.
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¿Es segura la terapia CAR-T?
La admisión al uso generalizado de la terapia CAR-T significa que el balance de beneficios y riesgos para el paciente es aceptable. Sin embargo, este método no está exento de efectos secundarios. De estos , el síndrome de liberación de citocinas y la neurotoxicidad son los más comunes y graves al mismo tiempo . El síndrome de liberación de citocinas es un resultado directo de la lucha del sistema inmunitario contra las células cancerosas. En este proceso se liberan sustancias que inician una cascada de reacciones que conducen, entre otras, a la fiebre, taquicardia o trombocitopenia .
La neurotoxicidad, por otro lado, puede manifestarse en por delirio, trastornos del habla, convulsiones o encefalopatía. En la mayoría de los casos, estos síntomas aparecieron dentro de las 8 semanas posteriores a la administración de CAR-T y se resolvieron después de varios días .
Autor: Natalia Tarlowska
Fuentes:
- Wrona E, Potemski P. Una nueva inmunoterapia: la historia de la terapia con células T con CAR. Oncol Clin Práctica 2019.
- https://www.fda.gov/drugs/fda-approves-brexucabtagene-autoleucel-relapsed-or-refractory-mantle-cell-linfoma
- https://www.aacr.org/blog/2019/04/03/aacr-annual-meeting-2019-promising-data-from-car-t-cell-clinical-trials-for-advanced-solid-tumors/
- Schuster, Stephen J., et al. “Tisagenlecleucel en linfoma difuso de células B grandes en recaída o refractario en adultos”. New England Journal of Medicine 380.1 (2019): 45-56.
- Locke, Federico L., et al. „Seguridad y actividad a largo plazo de axicabtagene ciloleucel en el linfoma refractario de células B grandes (ZUMA-1): un ensayo de fase 1-2 multicéntrico de un solo grupo”. La oncología de la lanceta 20.1 (2019): 31-42.
- Zettler, Marjorie E., et al. „Eventos adversos del mundo real asociados con la terapia de células T con CAR entre adultos de ≥ 65 años”. Revista de oncología geriátrica (2020).
