Nuevo fármaco para pacientes con cáncer con fusión de genes NTRK y ROS1

Rozlytrek® (entrectinib), un nuevo fármaco para pacientes con tumores sólidos causados ​​por cambios en el gen NTRK y personas con cáncer de pulmón causado por cambios en el gen ROS1, fue aprobado a principios de agosto en la Unión Europea.

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¿Para quién es entrectinib?

Está disponible para pacientes oncológicos en dos indicaciones diferentes:

  • Tratamiento de tumores sólidos con la fusión del gen de la tirosina quinasa del receptor neurotrófico (NTRK). Esta terapia está indicada para pacientes que no han sido tratados previamente con otro inhibidor de NTRK (larotrectinib), cuya enfermedad está localmente avanzada o diseminada, las opciones de tratamiento disponibles son insatisfactorias y el tratamiento quirúrgico estaría asociado a un alto riesgo de fracaso.
  • Tratamiento de pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC, por sus siglas en inglés) avanzado positivo para ROS1 que no han usado previamente otros inhibidores de ROS1 (crizotinib ).

La necesidad de un tratamiento personalizado de pacientes con cánceres raros con fusiones de los genes NTRK y ROS1 puede satisfacerse con la disponibilidad de entrectinib. La fusión del gen ROS1 ocurre en el 1-2% de los casos de NSCLC, con mayor frecuencia en pacientes jóvenes que no fuman. 

Por otro lado, la fusión del gen NTRK se produce sólo en el 0,3% de todos los tumores sólidos, aunque este porcentaje varía según el tipo de cáncer. Esta anomalía genética puede ocurrir en sarcomas, NSCLC, tumores neuroendocrinos, cáncer de mama, tiroides, colorrectal, pancreático, ovárico, endometrial, de las vías biliares, colorrectal y de las glándulas salivales.

Es importante destacar que entrectinib cruza la barrera hematoencefálica y es activo contra las lesiones metastásicas en el sistema nervioso central (SNC). Esta propiedad no se ha demostrado para los ya mencionados larotrectinib y crizotinib, lo que demuestra el valor significativo de la nueva terapia.

¿Cómo se evaluó la eficacia de entrectinib?

La decisión positiva de la Agencia Europea de Medicamentos se emitió en base a los prometedores resultados de los ensayos clínicos de fase I y II ALKA-372-001, STARTRK-1 y STARTRK-2. En ellos participaron pacientes con cáncer localmente avanzado o diseminado. Demostraron no solo el aceptable perfil de seguridad de entrectinib, sino también la efectividad de su uso, también en pacientes con metástasis cerebrales.

Eficacia en cáncer de pulmón de células no pequeñas ROS1 positivo 

En un análisis simultáneo de los resultados de tres estudios, se incluyeron 53 pacientes con NSCLC con una fusión del gen ROS1 pero que no habían sido tratados previamente con un inhibidor de ROS1. Veinte (38%) pacientes tenían metástasis en el SNC, de los cuales 8 tenían lesiones de menos de 1 cm. 

41 (77 %) pacientes respondieron a entrectinib , incluidos 3 (6 %) respuestas completas, 38 (72 %) respuestas parciales y 1 (2 %) paciente con enfermedad estable. La mediana de duración de la respuesta al tratamiento fue de 24,6 meses para pacientes sin metástasis cerebrales y de 12,6 meses para metástasis cerebrales. La mediana de supervivencia libre de progresión en estos grupos fue de 26,3 y 13,6 meses, respectivamente. Once de los 20 pacientes con metástasis cerebrales experimentaron una regresión de la enfermedad del SNC. 45 pacientes (85%) seguían vivos a los 12 meses de seguimiento y 43 (82%) a los 18 meses. 

Eficacia en tumores sólidos con fusión del gen NTRK

En un análisis simultáneo de los resultados de tres estudios, 54 pacientes con sarcoma avanzado o metastásico (24 %), NSCLC (19 %), glándula salival (13 %), mama (11 %), tiroides (9 %), colorrectal (7 %) %), neuroendocrino (6 %), páncreas (6 %), ovario (2 %), endometrio (2 %), vías biliares (2 %). Once de estos pacientes tenían metástasis cerebrales.

Treinta y un (57 %) pacientes respondieron al tratamiento con entrectinib con 4 respuestas completas y 27 respuestas parciales. En 9 pacientes la enfermedad estaba estable. La mediana de duración de la respuesta fue de 10 meses. La mediana de SLP fue de 11 meses y la mediana del tiempo de supervivencia fue de 21 meses. Seis de los 11 pacientes con metástasis cerebrales tuvieron regresión de la enfermedad del SNC.

Efectos secundarios de entrectinib

Las reacciones adversas más frecuentes con entrectinib (experimentadas en más del 20 % de los pacientes) fueron fatiga, estreñimiento, disgeusia, edema, mareos, náuseas, alteraciones sensoriales (disestesia), disnea, anemia, aumento de peso, creatinina elevada, deterioro cognitivo, vómitos. , tos, fiebre. 

¿Cómo funciona el entrectinib?

Entrectinib es un inhibidor del receptor de tropomiosina cinasa (TRK) y de las tirosina cinasas ROS1 y ALK. Estas proteínas están codificadas por los genes: NTRK, ROS1 y ALK, respectivamente. La presencia de ciertas anormalidades en estos genes (llamadas fusiones de estos genes con otros genes) da como resultado proteínas anormales que activan vías de señalización involucradas en la proliferación y supervivencia celular. Por lo tanto, entrectinib inhibe el crecimiento patológico e incontrolado de las células cancerosas y conduce a su muerte.

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Autor: Natalia Tarlowska

Fuentes:

  • https://www.roche.com/media/releases/med-cor-2020-08-03.htm
  • Doebele, Robert C., et al. «Entrectinib en pacientes con tumores sólidos positivos para la fusión de NTRK avanzados o metastásicos: análisis integrado de tres ensayos de fase 1-2». The Lancet Oncología 21.2 (2020): 271-282.
  • Drilon, Alexander, et al. «Entrectinib en el cáncer de pulmón de células no pequeñas con fusión ROS1 positiva: análisis integrado de tres ensayos de fase 1-2». The Lancet Oncología 21.2 (2020): 261-270.

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