A pesar del desarrollo dinámico de las terapias dirigidas, la quimioterapia sigue siendo el método conocido más eficaz para tratar muchos tipos de cáncer. Debido a su mecanismo de acción inespecífico, destruye no sólo las células cancerosas, sino también las sanas, lo que provoca una serie de efectos secundarios graves.
Neurotoxicidad
Uno de los efectos secundarios más graves y frecuentes es la neurotoxicidad, que afecta tanto al sistema nervioso periférico (neuropatía) como al central (encefalopatía, «quimiocerebro»). Los efectos secundarios de la quimioterapia, como la caída del cabello, la anemia o la inflamación de las membranas mucosas, resultan de la inhibición del ciclo de las células que a menudo se dividen (es decir, las células de la médula ósea, el tracto digestivo, la piel). Las complicaciones neurológicas surgen como resultado del daño directo a las células nerviosas y la inhibición de la formación de estructuras celulares necesarias para su correcto funcionamiento. Los síntomas de neurotoxicidad suelen aparecer a los dos meses de iniciar el tratamiento, y muchos de ellos tienen que ser tratados de forma crónica incluso después de finalizar la quimioterapia.
Dependiendo de la dosis, tipo y régimen de quimioterapia, la neuropatía periférica afecta entre el 58% y el 78% de los pacientes con cáncer, y en el 30% de ellos persiste durante al menos seis meses después de finalizar la terapia. La aparición de síntomas de neurotoxicidad da como resultado no solo una reducción significativa de la calidad de vida del paciente, sino también, a menudo, la necesidad de reducir la dosis o incluso suspender la quimioterapia.
Este efecto secundario grave también puede ocurrir durante la inmunoterapia. Sin embargo, el porcentaje de pacientes que experimentan neurotoxicidad con la inmunoterapia es menor que con la quimioterapia: 3,8 % para la terapia anti-CTLA4, 6,1 % para la terapia anti-PD-1 y 12 % para la terapia combinada.
El factor clave que limita el impacto negativo de la neurotoxicidad es su diagnóstico precoz y la implementación del tratamiento adecuado o medidas preventivas. Por lo tanto, es importante evaluar la presencia de síntomas de neurotoxicidad antes de comenzar cada ciclo posterior de quimioterapia.
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Síntomas de neurotoxicidad periférica
Muy a menudo, la neuropatía en el curso de la quimioterapia se manifiesta a través de alteraciones sensoriales y, con menor frecuencia, de funciones motoras o vegetativas. Los síntomas típicos de neurotoxicidad incluyen dolor, sensación de escozor y quemazón, entumecimiento y hormigueo en manos y pies, alteración de la sensibilidad normal (disestesia), sensación de dolor causada por estímulos que no deberían ser dolorosos, por ejemplo, estar cubierto con una manta (alodinia) e hipersensibilidad al dolor (hiperalgesia). Debido a que las alteraciones sensoriales aparecen principalmente en manos y pies, se las denomina «calcetines y guantes». También puede haber una alteración de la sensación profunda (posición y vibración) manifestada por dificultades en la coordinación motora.
El daño a las neuronas motoras se manifiesta por debilidad, temblores y espasmos musculares. Trastornos neurológicos de la función autonómica que ocurren principalmente con el tratamiento con vincristina y bortezomib. Se manifiestan por dolor abdominal, estreñimiento, hipotensión ortostática (mareos y visión borrosa que aparecen después de cambiar la posición de sentado a de pie), disfunciones de la motilidad vesical y gastrointestinal.
Factores de riesgo para el desarrollo de neurotoxicidad
Aunque los factores de riesgo de neurotoxicidad en el curso de la quimioterapia no se comprenden completamente, los siguientes se consideran potencialmente predisponentes para su desarrollo:
- Diabetes.
- Mayor de 75 años.
- Neuropatía concurrente.
- Exposición a otros agentes neurotóxicos.
- Alcoholismo.
- Tabaquismo.
- Trastornos de la función renal.
- Hipotiroidismo.
- Deficiencias de vitaminas.
- Infección por VIH.
- Enfermedades articulares autoinmunes.
Métodos para prevenir la neurotoxicidad
Hasta el momento se han probado muchas sustancias para prevenir la neurotoxicidad en pacientes durante la quimioterapia (incluyendo acetilcisteína, ácidos omega-3, ácido alfa-lipoico, vitaminas B, vitamina E y multivitaminas), sin embargo, dicho efecto no se ha observado en estudios clínicos. En el caso de dos sustancias —MR309 y calmangafodipir— se esperan los resultados de los ensayos clínicos de fase III. Según el estado actual del conocimiento y las recomendaciones de la Sociedad Europea de Oncología Clínica (ESMO), no se conocen métodos farmacológicos para prevenir la neurotoxicidad.
Los tratamientos de enfriamiento (como la crioterapia o el tratamiento con frío) también se utilizan como método para contrarrestar la neurotoxicidad. La crioterapia localizada en manos y pies durante un ensayo clínico de fase III no demostró mejoría en la calidad de vida de los pacientes que experimentaron neurotoxicidad. Además, un tercio de los pacientes abandonaron el uso de este método debido a las molestias. Sin embargo, debido al hecho de que el estudio mostró una reducción del hormigueo, el dolor, el ardor y los calambres musculares de las manos y una mejora de las habilidades manuales (abrir el frasco) en pacientes que usaban crioterapia, la ESMO indicó que este método podría considerarse una terapia preventiva.
Hay pruebas contradictorias de dos estudios pequeños en cuanto a la efectividad de la terapia de compresión para prevenir la neurotoxicidad. Sin embargo, debido a la poca invasividad de este método, ESMO lo indica como posible para ser considerado en la prevención de la neurotoxicidad periférica. ESMO también identifica ejercicios desarrollados específicamente para pacientes con cáncer como un posible método preventivo (Ejercicio para pacientes con cáncer —EXCAP©—). El entrenamiento consiste en ejercicios con banda de resistencia y caminata activa. Sin embargo, la evidencia de la efectividad de este enfoque proviene de estudios pequeños.
Métodos de tratamiento de la neurotoxicidad periférica
El tratamiento de la neuropatía crónica es sintomático y se centra en la reducción del dolor. Hasta el momento, el único fármaco cuya eficacia en el tratamiento del dolor neuropático se ha evaluado en un gran ensayo clínico aleatorizado es la duloxetina, un fármaco del grupo de los inhibidores de la recaptación de serotonina (ISRS). Otro fármaco de este grupo que también ha demostrado ser eficaz es la venlafaxina, pero la fuerza de la evidencia es menor que la de la duloxetina.
En caso de fracaso de la terapia con ISRS, la ESMO indica antidepresivos tricíclicos (amitriptilina) o anticonvulsivantes (pregabalina, gabapentina) como fármacos de segunda línea. Los opioides también se pueden usar para reducir el dolor neuropático. Sin embargo, no hay datos que sugieran que el dolor neuropático se alivie con medicamentos de venta libre fácilmente disponibles: medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINE, es decir, ácido acetilsalicílico, ibuprofeno, naproxeno).
Como agentes no invasivos con efecto de superficie, se pueden usar cremas con mentol al 1% (en Polonia, sólo se encuentran disponibles en farmacias preparaciones en forma de gel) y parches con capsaicina al 8%. Sin embargo, debe tenerse en cuenta que la evidencia de la efectividad de estos métodos proviene de estudios pequeños y de baja calidad. El ejercicio, la acupuntura, los masajes y la fisioterapia también pueden ayudar a aliviar los síntomas del dolor neuropático. En el caso de que los métodos convencionales para tratar el dolor neuropático fallen, se puede considerar la estimulación de la médula espinal (SCS).
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Autor: Natalia Tarlowska
Fuentes:
- Jordán, B., et al. “Neurotoxicidad central y periférica inducida por la terapia anticancerosa sistémica: Guías de práctica clínica ESMO–EONS–EANO para el diagnóstico, la prevención, el tratamiento y el seguimiento”. Anales de Oncología (2020).
- https://www.esmo.org/guidelines/supportive-and-palliative-care/toxicities-from-immunotherapy
- Taillibert, Sophie, Emilie Le Rhun y Marc C. Chamberlain. «Neurotoxicidad relacionada con la quimioterapia». Informes actuales de neurología y neurociencia 16.9 (2016): 81.
- Gewandter, Jennifer S., et al. «Diseños de ensayos para la prevención de la neuropatía periférica inducida por quimioterapia: recomendaciones de ACCIÓN». Neurología 91.9 (2018): 403-413.
