A pesar del rápido desarrollo de terapias dirigidas, la quimioterapia sigue siendo el tratamiento conocido más eficaz para muchos tipos de cáncer. Debido a su mecanismo de acción inespecífico, no sólo destruye las células cancerosas, sino también las sanas, lo que provoca una serie de efectos secundarios graves.
Neurotoxicidad
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Uno de los efectos secundarios más graves y frecuentes es la neurotoxicidad, que afecta tanto al sistema nervioso periférico (neuropatía) como al central (encefalopatía). Los efectos secundarios de la quimioterapia, como la caída del cabello, la anemia o la mucositis, se deben a la inhibición del ciclo de las células que se dividen con frecuencia (por ejemplo, las de la médula ósea, el tracto gastrointestinal o la piel). Las complicaciones neurológicas, por su parte, surgen como resultado del daño directo a las células nerviosas y la inhibición de las estructuras celulares necesarias para su correcto funcionamiento. Los síntomas de neurotoxicidad suelen aparecer a los dos meses de comenzar el tratamiento, y muchos de ellos tienen que ser tratados crónicamente por el paciente incluso después de finalizar la quimioterapia.
Dependiendo, entre otras cosas, de la dosis, el tipo y el régimen de quimioterapia, la neuropatía periférica afecta a entre el 58% y el 78% de los pacientes con cáncer, y en el 30% de ellos persiste durante al menos seis meses después de finalizar la terapia. La aparición de síntomas neurotóxicos no sólo provoca una reducción significativa de la calidad de vida del paciente, sino que a menudo obliga a reducir la dosis o incluso a interrumpir la quimioterapia.
Este grave efecto secundario también puede producirse durante la inmunoterapia. Sin embargo, la proporción de pacientes que experimentan neurotoxicidad como consecuencia de la inmunoterapia es menor que en el caso de la quimioterapia: un 3,8% en el caso de la terapia anti-CTLA4, un 6,1% en el de la terapia anti-PD-1 y un 12% en el de la terapia combinada.
Un factor clave para limitar el impacto negativo de la neurotoxicidad es su diagnóstico precoz y la aplicación de un tratamiento adecuado o de medidas preventivas. Por lo tanto, es importante evaluar la presencia de síntomas de neurotoxicidad antes del inicio de cada ciclo posterior de quimioterapia.
Síntomas de neurotoxicidad periférica
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Lo más frecuente es que la neuropatía en el curso de la quimioterapia se manifieste a través de alteraciones sensoriales y, con menor frecuencia, de las funciones motoras o vegetativas. Los síntomas típicos en el curso de la neurotoxicidad son dolor, sensaciones punzantes y de quemazón, entumecimiento y hormigueo en manos y pies, alteración de la sensibilidad normal (disestesia), sensación de dolor provocada por estímulos que no deberían ser dolorosos, por ejemplo, cubrirse con una manta (alodinia) y sensibilidad excesiva al dolor (hiperalgesia). Dado que la alteración sensorial se produce principalmente en las manos y los pies, se denomina «calcetines y guantes». También pueden producirse alteraciones sensoriales profundas (posición y vibración), que se manifiestan como dificultades en la coordinación motora.
Los daños en las neuronas motoras se manifiestan como debilidad, temblores y espasmos musculares. Trastornos neurológicos de la función vegetativa que se producen principalmente con el tratamiento con vincristina y bortezomib. Se manifiestan como dolor abdominal, estreñimiento, hipotensión ortostática (mareos y visión borrosa tras cambiar de posición de sentado a de pie), disfunción vesical y motilidad gastrointestinal.
Factores de riesgo para el desarrollo de neurotoxicidad
Aunque no se conocen bien los factores de riesgo de la neurotoxicidad inducida por la quimioterapia, se reconoce que los siguientes pueden predisponer a su desarrollo:
- La diabetes
- Edad superior a 75 años
- Neuropatía coexistente
- Exposición a otros agentes neurotóxicos
- Dependencia del alcohol
- Tabaquismo
- Deterioro de la función renal
- Hipotiroidismo
- Deficiencias vitamínicas
- Infección por VIH
- Enfermedades articulares autoinmunes
Métodos para prevenir la neurotoxicidad
Hasta la fecha, se han probado varias sustancias para prevenir la neurotoxicidad en pacientes sometidos a quimioterapia (entre ellas, acetilcisteína, ácidos grasos omega-3, ácido alfa-lipoico, vitaminas del grupo B, vitamina E y preparados multivitamínicos), pero no se ha observado ningún efecto de este tipo en los ensayos clínicos. En el caso de dos sustancias -el MR309 y el calmangafodipyr- se está a la espera de los resultados de los ensayos clínicos de fase III. Según el estado actual de los conocimientos y las recomendaciones de la Sociedad Europea de Oncología Clínica (ESMO), no se conocen métodos farmacológicos para prevenir la neurotoxicidad.
Los tratamientos de enfriamiento (crioterapia; tratamiento con frío) también se utilizan como método para contrarrestar la neurotoxicidad. En un ensayo clínico de fase III, la crioterapia tópica de manos y pies no demostró mejorar la calidad de vida de los pacientes que experimentaban neurotoxicidad. Además, un tercio de los pacientes abandonó el método debido a las molestias. Sin embargo, como el estudio mostró una reducción del hormigueo, el dolor, el ardor y los espasmos musculares en las manos y una mejora de la destreza manual (abrir una botella) en los pacientes que utilizaban crioterapia, el método fue indicado por la ESMO como una posible terapia preventiva a tener en cuenta.
Existen pruebas contradictorias procedentes de dos pequeños estudios en cuanto a la eficacia de la terapia de compresión para prevenir la neurotoxicidad. Sin embargo, debido a la menor invasividad de este método, la ESMO lo indica como posible método a considerar para la prevención de la neurotoxicidad periférica. Como posible método preventivo, la ESMO también identifica un ejercicio especialmente desarrollado para pacientes con cáncer. El entrenamiento consiste en caminar activamente y realizar ejercicios de resistencia con una banda. Sin embargo, las pruebas de la eficacia de este enfoque proceden de pequeños estudios.
Enfoques terapéuticos para la neurotoxicidad periférica
El tratamiento de la neuropatía crónica es sintomático y se centra en la reducción del dolor. Hasta la fecha, el único fármaco cuya eficacia en el tratamiento del dolor neuropático se ha evaluado en un gran ensayo clínico aleatorizado es la duloxetina, un fármaco del grupo de los inhibidores de la recaptación de serotonina (ISRS). Otro fármaco de este grupo que también ha demostrado ser eficaz es la venlafaxina; sin embargo, la solidez de las pruebas es menor que en el caso de la duloxetina.
Si fracasa el tratamiento con ISRS, la ESMO indica como fármacos de segunda línea los antidepresivos tricíclicos (amitriptilina) o los anticonvulsivantes (pregabalina, gabapentina). Los agentes opioides también pueden utilizarse para reducir el dolor neuropático. Sin embargo, no hay datos que indiquen que el dolor neuropático se alivie con fármacos de venta libre fácilmente disponibles: antiinflamatorios no esteroideos (AINE; es decir, ácido acetilsalicílico “aspirina”, ibuprofeno, naproxeno, entre otros).
Por otro lado, la crema de mentol al 1% y los parches de capsaicina al 8% pueden utilizarse como tratamientos superficiales no invasivos. Sin embargo, hay que tener en cuenta que las pruebas de la eficacia de estos métodos proceden de estudios pequeños y de baja calidad. El ejercicio, la acupuntura, el masaje y la fisioterapia también pueden ayudar a aliviar los síntomas del dolor neuropático. Cuando fracasan los tratamientos convencionales para el dolor neuropático, puede considerarse la Estimulación de la médula espinal (EME).
Autor: Natalia Tarłowska
Fuentes
Jordan, B., et al. «Neurotoxicidad periférica y central inducida por la terapia anticancerosa sistémica: Guías de práctica clínica ESMO-EONS-EANO para el diagnóstico, prevención, tratamiento y seguimiento». Anales de Oncología (2020).
Guia ESMO – https://www.esmo.org/guidelines/supportive-and-palliative-care/toxicities-from-immunotherapy
Taillibert, Sophie, Emilie Le Rhun y Marc C. Chamberlain. «Neurotoxicidad relacionada con la quimioterapia». Informes actuales de neurología y neurociencia 16.9 (2016): 81.
Gewandter, Jennifer S., et al. «Diseños de ensayos para la prevención de la neuropatía periférica inducida por la quimioterapia: Recomendaciones de ACTTION». Neurología 91.9 (2018): 403-413.
