En el congreso de este año de la Sociedad Europea de Hematología (EHA), se presentaron los resultados de dos ensayos clínicos de fase III que evaluaron la eficacia de venetoclax en combinación con azacitidina o quimioterapia con dosis bajas de citarabina en pacientes con leucemia mieloide aguda que no eran elegibles para quimioterapia intensiva.
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La leucemia mieloide aguda se diagnostica principalmente en pacientes adultos. La edad media del paciente al diagnóstico es de 68 años, lo que puede suponer una importante limitación a la hora de elegir una terapia. Los pacientes mayores de 60 años o aquellos con insuficiencia cardíaca, renal o hepática pueden no ser elegibles para la quimioterapia intensiva con citarabina, cuyo objetivo es eliminar por completo las células cancerosas de la médula ósea. Las formas de terapia no intensiva disponibles para estos pacientes incluyen: quimioterapia en dosis bajas, administración de factores de crecimiento, medicamentos hipometilantes (azacitidina) o medicamentos que afectan el sistema inmunológico.
¿De qué se trató el estudio VIALE-C y cuáles fueron los resultados?
El estudio involucró a 431 pacientes que no eran elegibles para el tratamiento de inducción intensivo debido a su condición de salud o edad superior a 75 años. La mediana de edad de los sujetos incluidos en el estudio fue de 76 años. Se aleatorizaron 286 pacientes para recibir venetoclax 400 mg diarios y azacitidina 75 mg/m2 los días 1 a 7 de un ciclo de 28 días. Unos 145 pacientes del grupo de control recibieron solo azacitidina. En el grupo de pacientes sometidos a terapia experimental la mediana de ciclos recibidos fue de 7 y en el grupo placebo de 4,5 ciclos.
La mediana del tiempo de supervivencia general para los pacientes que recibieron azacitidina y venetoclax fue de 14,7 meses en comparación con 9,6 meses en el grupo de placebo. La proporción de pacientes que recibieron venetoclax que lograron una remisión completa fue del 36,7 % y del 66,4 % para la remisión completa y la recuperación hematológica incompleta (RC+CRI), en comparación con el 17,9 % y el 28,3 % de los pacientes que recibieron placebo, respectivamente.
El porcentaje de pacientes que mostró una respuesta completa al tratamiento fue del 55% para los portadores de la mutación TP53 y del 75,4% para los portadores de la mutación IDH1/2. El porcentaje fue del 0% y del 36,4%, respectivamente, para los pacientes tratados con azacitidina.
¿Qué fue y cuáles fueron los resultados del segundo estudio?
El estudio involucró a 210 pacientes, ninguno de los cuales no pudo ser tratado con quimioterapia intensiva debido a la vejez o razones de salud. El 58% de los pacientes incluidos tenían más de 75 años y el 20% había sido tratado previamente con agentes hipometilantes.
142 pacientes recibieron venetoclax en combinación con quimioterapia de dosis baja de citarabina (LDAC) y 68 pacientes sirvieron como placebo más comparador LDAC. Venetoclax se tomó por vía oral diariamente en ciclos de 28 días. La dosis inicial de venetoclax fue de 100 mg y se duplicó cada 4 días hasta alcanzar la dosis correcta de 600 mg. Todos los pacientes recibieron LDAC a una dosis de 20 mg/m2 una vez al día durante los primeros 10 días del ciclo.
La mediana del tiempo de supervivencia de los pacientes tratados con venetoclax más LDAC fue de 8,4 meses en comparación con los 4,1 meses de los pacientes tratados con LDAC solo.
La proporción de pacientes con remisión completa a pacientes con remisión completa y recuperación hematológica incompleta (RC/CRI) fue del 48 % en el grupo experimental y del 13 % en el grupo placebo. Se logró una remisión completa en el 27 % de los pacientes que recibieron venetoclax en combinación con LDAC y en el 7 % de los pacientes que recibieron solo LDAC. El 37 % de los pacientes que recibieron el tratamiento experimental no necesitaron transfusiones de glóbulos rojos y plaquetas, en comparación con el 16 % de los pacientes del grupo placebo.
La eficacia de la terapia también se evaluó en grupos de pacientes portadores de las mutaciones TP53, IDH1/2, FLT3 y NPM1. Los pacientes que portaban estas mutaciones respondieron mejor a venetoclax y LDAC y vivieron más tiempo. Sin embargo, la excepción fue la mutación FLT3, que no mostró una mayor proporción de pacientes con remisión completa o tiempo de supervivencia mejorado.
En el grupo de pacientes que recibieron tratamiento experimental, la mediana de duración de la terapia fue de 3,9 meses, durante los cuales los pacientes se sometieron a un promedio de 4 ciclos de terapia, y en el grupo de placebo, 1,7 meses y 2 ciclos.
Las reacciones adversas graves más frecuentes asociadas con el venetoclax y el tratamiento con LDAC fueron: neutropenia febril (32 % frente a 29 %), neutropenia (46 % frente a 16 %), trombocitopenia (45 % frente a 37 %), anemia (25 % frente a 22 %).
Aunque estas reacciones adversas fueron más frecuentes en pacientes tratados con venetoclax, la proporción de pacientes que tuvieron que interrumpir el tratamiento debido a intolerancia fue comparable entre los dos grupos: 24 % frente a 25 %. Otros efectos secundarios comunes asociados con la terapia experimental incluyen náuseas, hipopotasemia, diarrea, estreñimiento, vómitos, neumonía y edema periférico.
¿Cómo actúa el venetoclax y para qué sirve?
Venetoclax es un inhibidor de la proteína Bcl-2. Estas proteínas previenen la apoptosis, por lo que su cantidad y actividad excesivas contribuyen a la resistencia a los fármacos quimioterapéuticos y permiten la supervivencia de las células cancerosas. Al unirse a la proteína Bcl-2, el venetoclax inhibe su actividad y, por lo tanto, provoca la muerte de la célula cancerosa y contribuye a ralentizar la progresión de la enfermedad.
Venetoclax está indicado en la UE como monoterapia o en combinación con obinutuzumab o rituximab en pacientes con leucemia linfocítica crónica*.
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Autor: Natalia Tarlowska
* Información válida al 20 de julio de 2020. La información más reciente sobre las indicaciones de Venclyxto® en la Unión Europea se puede encontrar aquí: www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/venclyxto
** Información válida al 10 de junio de 2020. La información más reciente sobre programas de medicamentos para enfermedades oncológicas se puede encontrar aquí: www.gov.pl/web/zdrowie/choroby-onkologii
Fuentes:
- https://www.ascopost.com/news/july-2020/viale-a-trial-supports-survival-benefit-of-venetoclax-plus-azacitidine-in-elderly-patients-with-aml/
- Wei, Andrew Henry, et al. «Venetoclax más LDAC para pacientes con LMA no tratada que no son elegibles para quimioterapia intensiva: ensayo aleatorizado controlado con placebo de fase 3». Diario de sangre (2020)
