El 19 de septiembre de 2020 se presentaron los primeros resultados del ensayo clínico CROWN fase III. Su propósito es evaluar la efectividad de lorlatinib en comparación con crizotinib en el tratamiento de primera línea de pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas (NDPR) ALK positivo. Se requiere la continuación de este ensayo clínico para evaluar definitivamente el lugar de lorlatinib en el tratamiento de primera línea.
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Sin embargo, los datos obtenidos hasta el momento son optimistas. Se ha demostrado que el tratamiento con lorlatinib duplica la supervivencia libre de progresión en pacientes con NSCLC avanzado.
Las mutaciones en el gen ALK ocurren en aproximadamente el 5% de los pacientes con NSCLC. Se ha demostrado que estos pacientes responden a los inhibidores de ALK. Actualmente, las guías de la Sociedad Europea de Oncología Clínica (ESMO) indican el tratamiento de primera línea de este tipo de cáncer en estadio avanzado como inhibidores de ALK de primera línea y de segunda generación: crizotinib, alectinib, ceritinib o brigatinib.
En caso de progresión de la enfermedad tras el uso de crizotinib, la ESMO recomienda iniciar el tratamiento con lorlatinib, un nuevo inhibidor de ALK de tercera generación. Los inhibidores de ALK de próxima generación son más efectivos contra las metástasis cerebrales y superan la resistencia al tratamiento con inhibidores más antiguos.
La motivación para estudiar un inhibidor de ALK de tercera generación surge de la aparición de resistencia al tratamiento con crizotinib después de un tiempo y la recaída de la enfermedad.
¿De qué trató el estudio CROWN y cuáles fueron los resultados?
Participaron en el estudio 296 pacientes con NSCLC ALK positivo en estadio IIIB o IV. La mitad de ellos recibió lorlatinib como primera línea de tratamiento y la otra mitad recibió crizotinib. La mediana de SLP para los pacientes que reciben lorlatinib aún no se ha determinado debido a la corta duración del estudio. Para los pacientes que recibieron crizotinib, fue de 9,3 meses. La proporción de pacientes que mantuvieron al menos una supervivencia libre de progresión de un año fue del 78,1 % para lorlatinib en comparación con el 38,7 % para crizotinib.
Se logró una respuesta completa o parcial a lorlatinib en el 76 % de los pacientes en comparación con el 58 % de crizotinib. Aún no se ha determinado la mediana de duración de la respuesta al tratamiento con lorlatinib, y para crizotinib fue de 11 meses. Como era de esperar, también se demostró que lorlatinib es más activo contra las metástasis cerebrales que crizotinib (66 % frente a 20 %). Los resultados obtenidos también sugieren que lorlatinib puede reducir el riesgo de estas metástasis.
Sin embargo, el tratamiento con lorlatinib se asoció con un mayor riesgo de efectos secundarios graves (72 % frente a 56 %). Al mismo tiempo, sin embargo, menos pacientes tuvieron que interrumpir el tratamiento debido a los efectos secundarios de lorlatinib que de crizotinib (6,7 % frente a 9,2 %). Los más comunes fueron: aumento de los niveles de colesterol y triglicéridos en sangre, edema, aumento de peso, neuropatía periférica, anemia, diarrea, confusión, disminución de la concentración, cambios de humor.
¿Cuál es la importancia de este estudio?
La Dra. Christine M. Lovly, al comentar los resultados del estudio CROWN en la conferencia ESMO, recordó los resultados de la investigación sobre los inhibidores ALK de segunda generación.
La supervivencia libre de progresión en pacientes con NSCLC que reciben alectinib o brigatinib (inhibidores de ALK de segunda generación), dependiendo de la presencia o ausencia de metástasis cerebrales, varía de más de 25 a 38 meses.
Para comparar lorlatinib con los inhibidores de ALK de segunda generación, será necesario un mayor seguimiento de los pacientes del estudio CROWN y una evaluación de la eficacia a largo plazo del nuevo fármaco. El Dr. Lovly y el coautor del estudio, el Dr. Benjamin Solomon, destacaron el valor de lorlatinib como otra opción terapéutica para pacientes con NSCLC ALK positivo, particularmente en términos de alta actividad en el cerebro.
¿Cómo actúa lorlatinib y para qué sirve?
Lorlatinib es un inhibidor de la tirosina cinasa del receptor ALK . Los receptores de tirosina quinasa forman parte de las vías de señalización celular que regulan procesos como la división y la maduración. Las mutaciones en el gen que codifica ALK conducen a una activación y señalización anormales por parte de esta enzima. Esto conduce al crecimiento descontrolado de células cancerosas. Por lo tanto, el bloqueo de la actividad de la enzima anormal por lorlatinib detiene el crecimiento y la propagación de las células cancerosas.
El año pasado, la Agencia Europea de Medicamentos registró lorlatinib como tratamiento de segunda línea para pacientes con CPNM ALK positivo. Se utiliza cuando la enfermedad ha progresado tras alectinib, ceritinib o crizotinib. Actualmente, las indicaciones oficiales para el uso de este medicamento no incluyen el tratamiento de primera línea.
Actualización 20/12/2021:
El 16 de diciembre, la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) amplió las indicaciones de lorlatinib (Lorviqua) para incluir el tratamiento de primera línea del NSCLC ALK positivo.
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Autor: Natalia Tarlowska
Fuentes:
- https://www.esmo.org/reuniones/esmo-virtual-congress-2020
- Salomón B et al. Lorlatinib frente a crizotinib en el tratamiento de primera línea de pacientes (pts) con cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC) positivo para ALK avanzado: resultados del estudio CROWN de fase 3. ESMO Virtual Congress 2020, LBA2 Presidential Symposium I – 19 de septiembre de 2020, 6:30 pm – 8:10 pm, Canal 1
- https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/summaries-opinion/lorviqua-0
